步入15世纪的意大利因为其无与伦比的地理位置和宗教因素注定了和全欧洲同命运,在波澜壮阔风云四起的中世欧洲永远站在举足轻重的历史顶峰,刚刚结束的第一次意大利战争硝烟还未散尽,不远的东方教皇针对自身权威的新一轮战争又拉开帷幕,威尼斯人的灾难并没有随着1503年威土战争的结束而画下句点。威尼斯的国势衰落,但财富却叫人觊觎,对於专制君主国的统治者而言,占领威尼斯除了能够攫取无限财富之外,还能成为进军罗马、挟教皇以令天下的战略跳板。恰在此时在威尼斯面对史上最惨烈的经济冲击时,它采取确保东方贸易和发展工业的两头下注手段以克服困难,然而为确保东方贸易而支援马穆路克埃及的红海舰队行径使得葡萄牙有了藉以陷害威尼斯的口实。在葡萄牙向教皇国提出抗议之後,教皇儒略二世把握了这一千载难逢的机会,佛罗伦斯的衰退,米兰的法军实质占领,上一次反法同盟的主要支持者威尼斯已经成为北意大利最强的势力,并直接与教皇国的北部相接壤。针对现实在向威尼斯要求收回教皇国北部的罗马纳(Romagna)既有版图未果後,借着葡萄牙的支持,发起一场以打倒威尼斯为目标的战争。在教皇国颁布的圣战十字军大旗下, 1508年十二月十日,法国、西班牙、神圣罗马帝国三大欧洲列强,以及葡萄牙、费拉拉、米兰、曼多瓦、匈牙利、佛罗伦斯等二流势力,可以说几乎是整个欧洲都把矛头指向了威尼斯。由於过度轻忽教皇国的影响力,致力於东方商战和本土扩大的威尼斯,犯下共和国有史以来最大的外交与情报失误,那就是坐待教皇国成立康布雷同盟(League of Cambrai)。